概述
噬血细胞综合征是免疫异常导致巨噬细胞增殖，引起的炎症反应综合征
主要表现为持续高热，可有明显的出血倾向和贫血表现等
原发性者为染色体异常所致；继发性者与感染、自身免疫、恶性肿瘤等相关
可采用一般治疗、化学治疗及异基因造血干细胞移植等
噬血细胞综合征是什么？
定义
噬血细胞综合征是淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞系统异常激活、增殖（非恶性增生），同时分泌大量炎性因子导致的过度炎症反应综合征，又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）、噬血细胞性网状细胞增生症。
可由原发性或继发性因素导致。
特征性表现为持续发热、肝脾大、全血细胞减少，以及发现噬血现象（骨髓、肝、脾、淋巴结组织均可发现）。
分类
原发性噬血细胞综合征（FHL）
又称遗传性噬血细胞综合征，为一种常染色体或性染色体隐性遗传病。
根据基因缺陷特点可分为家族性噬血细胞综合征、免疫缺陷综合征相关噬血细胞综合征（如Hermansky-Pudlak综合征、Chediak-Higashi综合征、Griscelli综合征）和EB病毒驱动噬血细胞综合征（如X连锁淋巴组织增生综合征）。
多见于新生儿。
继发性噬血细胞综合征
多见于恶性淋巴瘤、急性白血病等恶性肿瘤，以及感染（如EB病毒感染）、自身免疫病（如成人斯蒂尔病）等。
可见于各年龄段，儿童以感染和自身免疫病多见，成人以恶性肿瘤多见。
发病情况
患病率
我国目前缺乏相关的权威流行病学资料。
全球儿童原发性噬血细胞综合征的年患病率约为0.12/10万。
新生儿原发性噬血细胞综合征的年患病率为（1～225）/30万。
疾病分布特点
性别分布：男女罹患本病的概率相当，基本无性别差异。
年龄分布：各年龄均可罹患本病；但原发性噬血细胞综合征多见于儿童。
流行趋势
近年来本病发病率显著上升。
你可能关注的问题
噬血细胞综合征和白血病哪个严重？
噬血细胞综合征和白血病均是非常严重的可危及生命的疾病。
噬血细胞综合征起病凶险，若治疗无效，可在数月内危及生命。
白血病包括急性白血病和慢性白血病等，是一种起源于造血干细胞发育异常的恶性增殖性疾病，除急性早幼粒细胞白血病经维甲酸等有效治疗，治愈率较高外，其余类型白血病均较难治愈，预后欠佳。
噬血细胞综合征可以活多久？
噬血细胞综合征患者生存期因人而异，可具体分为原发性和继发性。
原发性：起病凶险，预后欠佳，如家族性噬血细胞综合征患者不接受治疗，中位生存期仅2个月，经有效化疗后五年生存率在50%左右。
继发性：常继发于恶性血液系统疾病如急性淋巴细胞白血病，中位生存期在7个月左右，治疗方法包括化疗和异基因造血干细胞移植。
噬血细胞综合征的前兆有什么？
噬血细胞综合征的前兆为轻度毒血症，一般在发病前2～6周出现。
之后会突然出现明显的全身症状：发热持续超过一周，体温大于38.5℃，同时伴有寒战、盗汗、食欲缺乏、体重减轻，以及关节肌肉酸痛等。
患者皮肤可出现皮疹、瘀斑、紫癜，黄疸也进行性加重，进而出现鼻出血、消化道出血等。此外，肺部、神经系统也会出现异常。
病因
致病原因
原发性噬血细胞综合征
原发性噬血细胞综合征是一种常染色体隐性遗传病，目前已明确12种与本病相关的基因，如PRF1、Unc13D、STX11、STXBP2、Rab27A、CHS1/LYST、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等。
继发性噬血细胞综合征
感染：与病毒、细菌、真菌、寄生虫感染有关，是继发性噬血综合征最常见的形式，多见于EB病毒感染。
肿瘤：常继发于血液系统的恶性肿瘤，如淋巴瘤、急性白血病等。以淋巴瘤相关的噬血细胞综合征最为常见。少数可见于胸腺癌、胚胎细胞肿瘤等实体肿瘤。
自身免疫病：最常见于全身性青少年特发性关节炎，也常见于成人斯蒂尔病、系统性红斑狼疮等。
其他：某些药物、器官移植和造血干细胞移植也导致本病。
发病机制
血细胞减少机制：被激活的巨噬细胞可以吞噬血细胞，导致红细胞、白细胞及血小板减少。
炎症风暴发生机制：免疫细胞过度活化，大量释放细胞内炎症因子（如白介素等），巨噬细胞被活化后功能失控，分泌过量的细胞因子，形成所谓“细胞因子风暴”，导致异常免疫活动，造成局部组织损伤、血管破坏及循环障碍，严重者可导致多脏器功能衰竭。
症状
主要症状
发热：一般表现为持续发热，且最高体温在38.5℃以上。同时还可伴有寒战。
出血：症状明显，主要表现为皮下瘀斑、鼻出血，严重时还会出现呕血、黑便等消化道出血症状。
贫血：轻度贫血无明显表现，仅活动后出现头晕、乏力、心悸；重度贫血时，即使平静状态也可能有气短甚至端坐呼吸。
神经系统症状：如易激惹、抽搐、共济失调（动作不协调）、意识障碍（如嗜睡、昏迷）等。
其他症状
肺部感染：表现为发热、咳嗽，严重时还可出现呼吸困难、气促等。
黄疸：即皮肤巩膜处发黄，为肝功能受损的表现之一。
并发症
多脏器功能衰竭
指2个或者2个以上器官发生功能衰竭。
临床表现很复杂，个体差异性很大。
呼吸急促、心率增快。
高热或体温不升。
抽搐甚至昏迷。
少尿甚至无尿。
早期有兴奋或嗜睡表现，进而不能交谈、语无伦次；严重时则对语言和疼痛刺激均无反应。
可出现黄疸，扑翼样震颤等肝性脑病症状。
弥散性血管内凝血
能够导致血栓形成和出血的全身性疾病。
可表现为皮肤出现紫癜、瘀斑等出血症状，皮肤温度降低、颜色苍白等血管栓塞症状，也可能出现意识改变甚至是昏迷等。
就医
就医科室
血液科
如果出现高热、有出血表现（如皮下出血点、鼻出血、呕血、黑便等）、头晕、乏力、口唇和眼睑苍白，建议及时就诊。
小儿内科
如果儿童出现上述症状可以去小儿内科就诊。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
在未确诊和医生许可的情况下，切勿自行使用退热药物，如布洛芬，以免影响病情和诊断。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有发热，体温多少？发热多长时间了？
活动后是否有头晕、气促的感觉？
是否有出息症状，如鼻出血、牙龈出血、便血等？
是否有头晕、乏力、心慌、意识不清等表现？
是否有咳嗽、喘不过气、呼吸急促等表现？
病史清单
是否有患噬血细胞综合征的亲人？
最近是否发生过病毒、细菌、真菌、寄生虫感染等，如EB细胞感染？
是否患有淋巴瘤、白血病等血液系统肿瘤？
是否有系统性红斑狼疮、成人斯蒂尔病等自身免疫性疾病？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
血常规、凝血功能、血生化等
用药清单
近3个月的用药情况，如有药盒或包装，可携带就医
糖皮质激素：地塞米松、泼尼松等
抗贫血药：铁剂、红细胞输注、叶酸等
免疫调节剂：丙种球蛋白等
抗肿瘤化疗药：依托泊苷、环孢素A、氨甲蝶呤等
诊断
诊断依据
病史
有本病家族史。
有淋巴瘤（特别是霍奇金淋巴瘤）、白血病等恶性血液肿瘤病史。
有系统性红斑狼疮等自身免疫病病史。
有病毒、细菌以及寄生虫感染史，尤其是EB病毒感染史。
临床表现
症状
可出现持续高热，皮下瘀斑、鼻出血、疲乏无力、心悸、气促等症状。
还会出现易激惹、意识障碍、共济失调等神经系统症状。
体征
可有明显的肝脾大，部分可有淋巴结肿大、腹水。
实验室检查
血常规检查
了解血细胞（红细胞、白细胞、血小板）、血红蛋白等的变化情况。
可见血细胞减少，通常累及两系或三系，尤以血小板减少明显；也看见血红蛋白降低。
检查前无须空腹。
免疫学检查
主要检测NK细胞的杀伤活性。
可见NK细胞杀伤活性降低或缺失。
骨髓检查
镜下可发现噬血细胞，但一般在病程早期并不明显。
骨髓检查未发现噬血细胞也不能排除噬血细胞综合征。
血液生化检查
肝功能异常：转氨酶、胆红素升高，白蛋白异常降低。
血脂异常：甘油三酯水平升高。
凝血功能异常：活化的部分凝血活酶时间，以及凝血酶原时间可显著延长。
其他：乳酸脱氢酶可显著升高。
注意事项：检查前需要禁食、禁水。
脑脊液检查
在病理情况下，被血脑屏障滤过的物质可进入脑脊液，导致脑脊液成分发生变化，因而可通过脑脊液检查对疾病进行分析。
有神经系统表现者须尽早做脑脊液检查。
病情较重者，脑脊液可见蛋白及淋巴细胞计数升高。
分子诊断
基因测序是确定原发性噬血细胞综合征的“金标准”。
可见相关基因（PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、SH2D1A及AP3β1等）突变。
但由于基因测序耗时耗力，并不是所有患者都需要进行基因测序检查。
影像学检查
X线检查：表现为浸润性肺炎的特征，可见胸腔积液。
头颅磁共振成像：可见中枢神经系统多处受累，可表现为脑水肿，随病程进展还可出现脑室扩张及脱髓鞘等变化。
注意事项
检查前应去除身上的金属物品，如项链、耳环等。
体内如有心脏起搏器、金属或磁性物者须提前告知医生。
诊断标准
根据国际细胞组织协会2004年修订的噬血细胞综合征诊断标准，符合下列2条标准中的任意1条即可诊断噬血细胞综合征。
分子诊断：噬血细胞综合征相关基因发生病理性突变。
满足以下8条中的5条。
发热：体温大于38.5℃，持续7天以上。
排除非骨髓造血功能减低所致的全血细胞减少，血红蛋白<90 g/L，血小板<100×109 /L，中性粒细胞<1.0×109 /L。
血清铁蛋白≧500 μg/L。
高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症，甘油三酯>3 mmol/L。
血清自然杀伤（NK）细胞活性降低或缺失。
血清可溶性白介素-2受体 (sCD25)浓度升高。
脾大。
在肝脾、骨髓或淋巴结中发现噬血细胞。
鉴别诊断
慢性髓系白血病
相似点：都可出现发热、头晕、乏力、心悸、脾大等症状和体征。
不同点：慢性粒细胞性白血病可见外周血白细胞计数升高，且以中性粒细胞增多为主；’骨髓增生活跃（以粒细胞为主）；细胞遗传学和分子生物学检查可见费城（Ph）染色体、BCR-ABL融合基因。
朗格汉斯细胞组织细胞增生症
相似点：都可出现淋巴结肿大、发热等症状和体征。
不同点：朗格汉斯细胞组织细胞增生症可表现为单纯的骨质破坏，也可表现为多器官病变。如可出现骨痛、齿槽肿胀等，也可出现皮疹、外耳道流脓、咳嗽、气促等表现；依据影像学检查、病理检查等可鉴别。
骨髓增生异常综合征
相似点：都可出现出血、贫血等症状。
不同点：骨髓增生异常综合征骨髓穿刺可见原始细胞。可借助骨髓穿刺（包括核型分析）鉴别。
治疗
一般治疗
纠正贫血：贫血严重时可以进行成分输血治疗，如输注红细胞等。
纠正出血：急性出血者，可输注血小板、新鲜冰冻血浆等，必要时补充活化因子Ⅶ。也可使用重组人血小板生成素。
提高免疫力：注射丙种球蛋白，提高机体抵抗力。
化学治疗
诱导治疗
目前常用国际组织细胞协会于1994年制定、2004年修订的HLH-1994或HLH-2004方案，用于控制过度炎症状态，控制疾病进展。
HLH-1994方案：主要包括依托泊苷、环孢素A、地塞米松、氨甲蝶呤。
HLH-2004方案：主要包括地塞米松、依托泊苷和环孢素A。
疗效评价：诱导时间为8周，期间可每2周评估一次疗效。疗效指标包括sCD25、铁蛋白、血细胞计数、甘油三酯、噬血现象及意识水平。
完全应答：上述疗效指标均恢复正常。
部分应答：2项或2项以上症状或实验室指标改善25%以上。
挽救治疗
经初始诱导治疗后，未能达到部分应答及以上疗效者，建议尽早开始挽救治疗。
DEP或L-DEP联合化疗：DEP方案主要为脂质体多柔比星、依托泊苷和甲泼尼龙联合化疗；L-DEP方案为在DEP的基础上，加用门冬酰胺酶或培门冬酶的化疗方案。
混合免疫治疗：包括抗胸腺细胞球蛋白、依托泊苷、地塞米松。
维持治疗
在诱导治疗减量过程中无复发表现，没有本病已知的相关基因缺陷，且免疫功能恢复正常者，可在诱导治疗后停止针对HLH的治疗。
原发性噬血细胞综合征：暂不能进行异基因造血干细胞移植者，可交替使用地塞米松和依托泊苷。肝肾功能良好、血压稳定者，可加用环孢素A。
继发性噬血细胞综合征：可开始病因治疗。
异基因造血干细胞移植
目前治疗本病的重要方法。
异基因造血干细胞移植是指将正常的造血干细胞通过静脉输注到患者体内，从而使患者正常的造血及免疫功能得以重建。
适应证
持续存在自然杀伤细胞功能障碍者。
已证实为原发性噬血细胞综合征者。
复发性或难治性噬血细胞综合征者。
伴有中枢神经系统受累者。
预后
治愈情况
噬血细胞综合征病情凶险，进展迅速，总体预后较差。
如不及时治疗，生存时间很少超过2个月，死亡率极高。
经积极治疗，患儿5年生存率可达60%以上。
风湿性疾病所致者预后相对较好；EB病毒及淋巴瘤所致者，以及存在中枢神经系统受累者预后较差。
危害性
可发生多脏器功能衰竭和/或弥漫性血管内凝血等严重并发症，危及生命。
本病可出现全血细胞（红细胞、白细胞以及血小板）减少，严重时可因感染及出血死亡。
日常
日常管理
患者日常需要避免感染，同时注意生活方式调节。
保持室内空气流通，空气质量较好时可以开窗通风。
开窗通风时注意保暖，防止受凉。
避免到商场、影院等人员密集的封闭场所。
出门时可戴口罩。
生活规律，劳逸结合。
合理饮食，不要过饥或过饱。
保持心情舒畅。
随诊复查
在治疗期间，如果症状没有缓解，甚至有所加重，或者出现了新的症状，都需要及时去医院就诊。
预防
积极治疗原发疾病，如系统性红斑狼疮、霍奇金淋巴瘤以及白血病等。
避免病原体感染，可通过适当运动提高自身抵抗力。
在呼吸道传染病高发期，出门可戴口罩甚至是护目镜等。
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