概述
是来源于未分化的交感神经节细胞的恶性肿瘤
可有不规则发热、乏力、活动少、食欲差等症状
病因不明，可能与发育过程中各种基因异常改变相关
因危险度不同而治疗各异，多数需要综合治疗，包括手术、化疗、放疗等
定义
神经母细胞瘤是来源于未分化的交感神经节细胞的恶性肿瘤。
肾上腺是最常见的原发部位，其次是腹部、胸部、颈部和盆腔等部位。
多发生于婴幼儿，偶可发生于尚未发育成熟的胎儿，多由产前超声检査发现。
分型和分类
基本组织学类型
神经母细胞性肿瘤包括三个基本组织学类型。
神经母细胞瘤。
节细胞性神经母细胞瘤。
神经节细胞瘤。
神经母细胞瘤和节细胞性神经母细胞瘤属于通常所说的神经母细胞瘤，是恶性肿瘤；神经节细胞瘤属于良性肿瘤。
Shimada分类
新修订的神经母细胞瘤病理学国际分类方案，将神经母细胞瘤分为4个组织病理类型：
神经母细胞瘤（施万基质贫乏型）。
节细胞性神经母细胞瘤混杂型（施万基质丰富型）。
节细胞性神经母细胞瘤结节型（包括施万基质贫乏型和雪旺氏基质丰富型）。
神经节细胞瘤（施万基质为主型）成熟型。
INPC亚型
国际神经母细胞瘤病理委员会（INPC）根据肿瘤内有无施万细胞性间质和节细胞分化，可将神经母细胞瘤分为以下3种亚型：
未分化。
差分化。
分化型。
发病情况
本病是婴幼儿最常见的颅外实体肿瘤，占儿童恶性肿瘤的8%～10%。
在儿童恶性肿瘤中，神经母细胞瘤列于白血病、脑肿瘤和淋巴瘤之后，居第四位。
本病在两性均可发生，男性略多见，男∶女约为1.3∶1。
病因
致病原因
神经母细胞瘤的病因尚不明确，推测其可能的致病原因包括：
患儿父母长期服用或母亲在孕期服用镇静类药物（如苯巴比妥）。
过度饮酒。
自然流产。
工作在有电磁场的环境中。
接触某些化学物质（如染发剂）等。
发病机制
神经母细胞瘤的发病机制尚不明确。
大多数神经母细胞瘤为散发性，一部分患者具有家族史，呈常染色体显性遗传方式，由ALK基因的胚系突变所致。
症状
根据原发肿瘤和转移瘤灶的部位及范围，临床表现有所不同。
局限性肿瘤患者可无症状，肿瘤晚期的患者在就诊时一般状况差，通常有全身症状。
主要症状
不规则发热、乏力、消瘦、食欲缺乏、贫血、骨痛、头痛、恶心、呕吐、腹泻等。
肿瘤压迫的症状
腹部肿瘤：可表现为腹部疼痛或胀满感，腹部肿块，甚至肠梗阻（排便、排气停止、呕吐等）、便秘、排尿困难等。
胸部肿瘤：可表现咳嗽、喘憋、呼吸困难等；颈部肿瘤可出现Horner综合征（病灶同侧上睑下垂、瞳孔缩小和无汗症），一侧上肢疼痛，活动及感觉异常等。
椎旁肿瘤：经神经孔侵犯椎管，引起硬膜外脊髓压迫从而出现疼痛、运动或感觉障碍、大便失禁和（或）尿潴留。
肿瘤浸润、转移瘤的症状
本病常见的转移部位为骨髓、骨骼、肝、皮肤和淋巴结。
肿瘤转移至骨和骨髓可表现为肢体疼痛、跛行。
肿瘤浸润眶周骨可引起特征性的眶周瘀斑(浣熊眼)、眼球突出。
肿瘤扩散至皮肤表现为可触及的无痛性皮下结节，可遍及全身。
其他症状
儿茶酚胺代谢率增高的症状
发作性多汗、兴奋、心悸、面部潮红、苍白、头痛、血压升高及心动过速等。
其他原因不能解释的分泌性腹泻
是一种副肿瘤综合征，肿瘤分泌血管活性肠肽而表现为顽固腹泻。
合并眼阵挛-肌阵挛综合征
是一种副肿瘤综合征，发生于1%～3%的神经母细胞瘤儿童。
表现为快速的舞蹈样眼球运动（不规则眼球震颤），肢体或躯干的肌阵挛，和/或共济失调。
就医
就医科室
儿科
当儿童出现不明原因的发热、乏力、头痛、腹泻，或者有腹痛、胸痛、皮下肿块等异常表现时，建议及时就诊。
肿瘤科
若确诊为神经母细胞瘤，也可前往儿童医院的肿瘤科就医。
就医准备
就诊须知：挂号、资料准备、常见问题
就医提示
神经母细胞瘤，早期无特异性症状，容易被忽视，所以有神经母细胞瘤家族史者，应做好定期相关体检。
就医准备清单
症状清单
尤其需要关注症状发生时间、特殊表现等
是否有发热、乏力、消瘦？
有无骨痛、头痛、恶心、呕吐、腹泻？
是否有腹部疼痛或胀满感，或腹部肿块？
病史清单
患儿母亲在孕期是否服用过镇静类药物（如苯巴比妥）？
患儿母亲孕期是否有饮酒史？
是否对药物或食物过敏？
家族中是否有人患神经母细胞瘤等恶性肿瘤？
是否对药物或食物过敏？
检查清单
近半年的检查结果，可携带就医
专科检查：血涂片、骨髓象检查、基因检测。
常规检查：血常规、尿常规、便常规、生化检查。
影像检查：超声检查、CT、磁共振（MRI）、PET-CT。
诊断
诊断依据
病史
患儿父母长期服用或母亲在孕期服用过镇静类药物（如苯巴比妥）。
患儿母亲有过度饮酒史或堕胎史。
患儿父母的工作环境中有电磁场。
接触某些化学物质（如染发剂）等。
临床表现
一般症状：不规则发热、乏力、消瘦、食欲缺乏、贫血、骨痛、头痛、恶心、呕吐、腹泻等。
肿瘤压迫症状：根据肿瘤生长部位不同，出现相应的压迫症状。
转移浸润症状：如果出现转移浸润，可能有相应的症状。
检查
肿瘤的生物学标记
尿儿茶酚胺及其代谢产物（VMA/HVA）：可协助诊断神经母细胞瘤，并检测对治疗的反应。最常见的是VMA增高，少数病例HVA增高，或两者均增高。
神经元特异性烯醇化酶（NSE）：是神经母细胞瘤的重要标志物之一，但并不特异。
其他：血乳酸脱氢酶（LDH）是一种非特异肿瘤标志物，对预后有判断价值。晚期神经母细胞瘤患儿常有血清铁蛋白（SF）增高，经治疗达临床缓解时SF可下降至正常。
骨髓检查
骨髓细胞形态学
骨髓穿刺可见瘤细胞集结成团，形似菊花环。
但如瘤细胞少而分散，则不易辨认。
检测时建议选择2个不同的位置穿刺，以最大限度获得骨髓是否受累依据。
骨髓活检：一般在髂后上棘进行，以进一步明确骨髓是否受累。
影像学检查
原发肿瘤及转移瘤灶的B超、CT或MR平扫或增强检查，确定肿瘤的位置、周围组织受累程度，以及肿瘤转移的情况。
同位素骨扫描：例如PET-CT，检测有无肿瘤转移至骨骼。
123I-MIBG扫描：123I-MIBG扫描在骨骼评估方面优于锝扫描，其检测转移性病灶的敏感性和特异性更高（有条件的可行此检查）。
实验室检查
血常规检查：血常规可表现贫血，少数患儿表现为血小板减少。晚期、广泛转移的患者C反应蛋白往往升高。
血生化检查：肝肾功能、乳酸脱氢酶（LDH）、电解质是必查项目。肿瘤负荷大的患者可出现血尿酸及LDH水平增高。
凝血功能：包括PT、APTT、FIB、D-二聚体等，部分神经母细胞瘤患儿会出现FIB的降低及D-二聚体升高。
心电图及心脏彩超
了解心功能、心率/心律情况。
听力检查
铂类化疗药物对儿童听力有一定影响。
遗传学检查
染色体数量和质量异常。
MYCN基因检查。
肿瘤组织DNA倍数。
诊断标准、分级和分期
诊断标准
在国家卫生健康委员会公布的《儿童神经母细胞瘤诊疗规范（2019年版）》中，儿童神经母细胞瘤的诊断标准如下。
具有上述典型的临床表现和影像学表现，确诊神经母细胞瘤需满足以下条件之一：
常规HE切片，光镜下观察能够明确诊断神经母细胞瘤，加上或不加上免疫组织化学染色、电镜检查。
骨髓涂片或活检显示特征性神经母细胞，同时发现患儿有尿液(或血清)儿茶酚胺或其代谢物水平同步明显升高。
【提示】在情况容许的条件下，最好做肿瘤组织病理活检，并进行病理分型。单纯骨髓活检诊断是不能进行病理分型。
分期
神经母细胞瘤常用的是分期系统是神经母细胞瘤国际委员会临床分期(INSS)。
1期
局部肿瘤完全切除，镜下同侧淋巴结阴性（即与原发肿瘤相连或切除的淋巴结可能是阳性的）。
2期
2A期：局部肿瘤完全切除；镜下肿瘤同侧非粘连淋巴结阳性。
2B期：局部肿瘤完全或不完全切除，肿瘤的同侧非粘连淋巴结阳性，对侧肿大淋巴结镜下阴性。
3期
不能切除的单侧肿瘤超过中线，伴/不伴有局部淋巴结侵犯；
或局限性单侧肿瘤伴对侧区域淋巴结受累；
或中线肿瘤伴对侧延长浸润（不可切除）或淋巴结受累。
4期
转移到远处淋巴结、骨、骨髓、肝脏、皮肤或其他器官（除4S 期）。
4S期
1期或2期的局限性肿瘤，有肝、皮肤和（或）骨髓等远处转移，年龄＜12 月。
骨髓涂片或活检，肿瘤细胞应该＜10%，MIBG扫描骨髓应该是阴性。若骨髓更广泛受累，则为4 期。
危险度分组(COG)
低危
所有1期。
<1岁所有2期。
>1岁，MYCN未扩增2期。
>1岁，MYCN虽扩增，但INPC为预后良好型2期。
MYCN未扩增，INPC为预后良好型，且DNA为多倍体4S期。
中危
<1岁，MYCN未扩增3期。
>1岁，MYCN未扩增，且INPC为预后良好型3期。
<1岁半，MYCN未扩增4期。
MYCN未扩增，DNA为二倍体4S期。
MYCN未扩增且INPC为预后良好型4S期。
高危
>1岁，MYCN扩增，INPC为预后不良型2期。
<1岁，MYCN扩增3期。
>1岁，MYCN未扩增，但INPC为预后不良型3期。
>1岁，MYCN扩增3期。
<1岁，MYCN扩增4期。
>1岁半的所有4期。
MYCN扩增的4S期。
鉴别诊断
神经母细胞瘤的鉴别诊断比较复杂，需要结合肿瘤的发生部位、主要症状等方面进行综合分析。
以腹部肿块为主要症状的，需与其他腹部肿瘤相鉴别，如肾母细胞瘤、腹膜后畸胎瘤等。
以发热、腹痛、右上腹肿块就诊的，需与肝母细胞瘤、肝脓肿、肝癌鉴别。
病变位于胸部、纵隔时，应与淋巴瘤、生殖细胞肿瘤鉴别。
以发热、骨痛、全身症状为主诉者，则需与风湿热、急性白血病、骨髓炎相鉴别。
骨髓转移必须与以下肿瘤骨髓受累相鉴别，如淋巴瘤、小细胞骨肉瘤、尤文肉瘤家族肿瘤、横纹肌肉瘤。
治疗
手术治疗
整体切除原发瘤灶及区域内转移淋巴结是治疗过程的一个重要环节。
神经母细胞瘤手术复杂困难、风险较大，并发症相对也较多。如果预见手术并发症不可以接受，则行部分切除。残留部分通过放化疗继续治疗。
通过化疗使转移瘤灶局限，可行手术切除转移瘤灶，比如肝脏、颈部或纵隔孤立病灶。
放射治疗
神经母细胞瘤对放疗敏感，所有高危组患儿均需在强化疗结束后接受原发肿瘤部位、持续存在的转移灶的放疗。
适用情况
所有高危组均需接受原发部位、持续存在的转移灶的放疗。
低-中危组出现脊髓压迫症状、呼吸窘迫综合征者，化疗反应不够迅速，可考虑放疗。
中危组病灶进展者。
特殊情况
紧急放疗
紧急放射治疗仅在具有威胁生命和器官的症状并且对化疗没有反应的情况下进行。
如出现脊髓压迫症状者对化疗无效或者手术无法改善症状的情况，也可以进行紧急放疗。
局部放疗
晚期患者或骨骼已经受到癌细胞破坏的神经母细胞瘤儿童，局部放疗暂时控制肿瘤可减轻疼痛。
中危组患儿年龄大于18 个月，L2 期伴有预后不良病理类型者原发灶需要局部放疗。
药物治疗
神经母细胞瘤的药物治疗主要是系统化疗。
化疗方案
低、中危组治疗
CBVP 方案：卡铂、依托泊苷。
CADO 方案：长春新碱、阿霉素、环磷酰胺、美司钠。
高危组化疗方案
CAV 方案：长春新碱、阿霉素、环磷酰胺、美司钠。
CVP 方案：顺铂、依托泊苷。
13-顺式维A酸维持治疗
13-顺式维A酸是一种强分化诱导剂，具有控制细胞分化、增殖和凋亡的能力，它可以诱导神经母细胞瘤分化，达到治疗肿瘤作用。
自体外周血造血干细胞移植
高危组神经母细胞瘤患者可接受自体外周血造血干细胞移植，其本质是巩固化疗，以进一步清除残留病灶，提高生存率。
预后
生存期
所有神经母细胞瘤儿童的5年生存率约为80%。
低危患者：接受观察或手术切除的低危长期生存率接近100%。
中危患者：长期生存率超过90%。
高危患者：儿童的长期生存率约为50%。
【特别提醒】
患者的总生存时间，可以用5年生存率（指肿瘤经过各种综合治疗后，生存5年以上的患者比例）来大致预估。
5年生存率仅用于临床研究，不代表个人具体的生存期，患者的个人预期生存时间受多种因素影响，建议咨询就诊医师。
预后分级
组织学分型结合患者年龄、核分裂-核碎裂指数（MKI）将神经母细胞瘤分为组织学预后良好（FH）组和组织学预后不良（UH）组。
核分裂是发育细胞和快速增长细胞的增殖特征，肿瘤恶性度越高，增殖速度越快，核分裂象越常见。
核分裂-核碎裂指数（MKI）：是指计数 5000 个神经母细胞中核分裂和核碎裂个数，分别将 ＜l00／5000定为低；100～200／5000定为中，＞200／5000定为高。
预后良好组（FH）
年龄＜1.5岁，弱分化或分化中的神经母细胞瘤，核分裂核碎裂指数（MKI）为低或中。
年龄1.5～5岁，分化中的神经母细胞瘤，MKI低。
节细胞性神经母细胞瘤混杂型。
神经节细胞瘤。
预后不良组（UFH）
神经母细胞瘤，MKI高。
神经母细胞瘤，MKI为中，年龄1.5～5岁。
未分化或分化差型神经母细胞瘤，年龄1.5～5岁。
所有＞5岁的神经母细胞瘤。
节细胞性神经母细胞瘤结节型。
日常
日常管理
家庭关怀
了解疾病：家长可通过多种途径，了解学习有关神经母细胞瘤的知识，以便更好地照顾患儿。
情感支持：患儿常出现一些心理问题或情绪改变，家长要注意给患儿提供情感支持和引导。
转移注意力：家长可鼓励患儿通过适量运动、看电影、听轻音乐、读书、公园散心等方式放松，促进心理健康。
生活方式
对于神经母细胞瘤患者，健康的生活方式可以减少复发和降低死亡的风险。
要督促患儿多饮水、勤排尿，保持口腔、肛门周围清洁。
避免剧烈活动，尽量少到人员密集公共场所，及时添加衣物，预防感冒和传染病。
给予高蛋白、高热量、富含维生素的饮食，忌食辛辣等刺激性食物。
注意饮食卫生，餐具定时消毒，水果洗净、去皮后再食用，不要食用隔夜或变质食物。
患儿应该多休息，确保足够的睡眠。
适当进行身体锻炼，循序渐进地增加活动量。
随诊复查
下列复查内容仅供科普参考，不同地区、不同机构，可能要求并不完全相同，建议严格遵医嘱。
在国家卫生健康委员会公布的《儿童神经母细胞瘤诊疗规范（2019 年版）》，随诊建议如下：
体格检查和肿瘤标记物检查
第1年每3个月1次。
第2～3年每4～6个月1次。
第4～5年每6～12个月1次。
原发肿瘤部位及转移瘤灶部位的影像学检查
第1年每3个月1次。
第2～3年每4～6个月1次。
第4～5年每6～12个月1次。
存在骨髓、骨骼转移者
复查骨髓常规、骨髓微量残留病（MRD）监测：
第1～3年每3个月1次。
第4～5年每4～6个月1次。
存在骨骼转移者
复查骨扫描第1～3年每6个月1次直至正常。
如果MIBG 阳性，则停药1年后复查，或MIBG敏感性和特异性均好，可在需要时选用。
预防
神经母细胞瘤尚没有标准的预防措施，但健康的生活方式和定期体检或随诊复查，有助于早期发现、早期治疗。
【特别提醒】儿童家长留意儿童健康状态，及早发现异常病征。
参考文献
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