系统性红斑狼疮是一种多系统损伤的慢性自身免疫性疾病，病因尚不清楚，目前认为是由人体免疫系统被异常激活后攻击自身组织，导致器官组织受损而引发一系列临床症状。系统性红斑狼疮的发病可能与遗传因素、环境因素及雌激素等有关。
一、主要病因
1、内因：
（1）免疫遗传学：SLE同卵双胎共患率约为50%，5%~13%的SLE患者可在一、二级亲属中找到另一SLE患者；SLE患者的子女中，SLE的发病率约为5%，提示SLE存在遗传的易患性。
（2）性激素：生育年龄女性的SLE发病率绝对高于同年龄段的男性，也高于青春期以前的儿童和高龄女性。已有研究显示，SLE患者体内雌性激素水平增高，雄性激素降低。泌乳素水平增高也可对SLE的病情有影响，妊娠后期和产后哺乳期常出现病情加重，可能与体内的雌激素和泌乳素水平有关。
2、外因：
（1）紫外线：日光照射不但可以使SLE皮疹加重，而且可以引起疾病复发或恶化，被称为光敏感现象。紫外线可以使上皮细胞核的DNA解聚为胸腺嘧啶二聚体，后者具有很强的抗原性，可刺激机体的免疫系统产生大量自身抗体。使SLE患者出现光敏感现象的紫外线，主要是波长为290~320nm的紫外光B，这种紫外光可透过云雾层和玻璃。
（2）药物性狼疮：含有芳香族胺基团或联胺基团的药物(如册苯哒嗪、普鲁卡因酰胺等)可以诱发药物性狼疮。目前还缺乏有力的证据说明，引起药物性狼疮的药物会使SLE病情加重，但药物性狼疮的临床表现和部分血清学特征类似SLE。
（3）其他：SLE可能与某些感染因素有关，尤其是病毒感染，并可能通过分子模拟或超抗原作用，破坏自身耐受性。临床上SLE患者也常因感染，特别是上呼吸道感染而诱发疾病复发或加重。另外，任何过敏均可能使SLE病情复发或加重，社会与心理压力对SIE也常产生不良影响。
二、诱发因素
1、物理因素：如紫外线照射，紫外线使皮肤上皮细胞出现凋亡，新抗原暴露而成为自身抗原。
2、药物及病原体因素：药物，如普鲁卡因胺、异烟肼、氯丙嗪、甲基多巴等；化学试剂，如三甲双酮、乙琥胺、利血平、微生物病原体等，均可诱导体内免疫系统激活，加重患者病情。